درمان سرطان پروستات پیشرفته با گانودرما

اسید گانودریک DM: یک ترکیب جایگزین در درمان سرطان پروستات پیشرفته

چکیده

سرطان پروستات، شایع ترین نوع سرطان در بین مردان بوده و یکی از علل اصلی بیماری و مرگ و میر در جهان غرب به شمار می رود. روش های درمانی سنتی در مراحل اولیه بیماری می تواند مفید باشد، اما در مراحل پیشرفته بیماری موثر نیست. بنابراین، به یک روش درمانی موثر به منظور کاهش عوارض ناشی از رشد و متاستاز سلول های سرطانی نیاز است. اخیرا عصاره های طبیعی بخصوص آن دسته از ترکیباتی که توانایی کاهش سمیت سلولی را دارند، مورد مطالعه گسترده ای قرار گرفته اند. در این مطالعه، ما اسید گانودریک، عصاره استخراج شده از قارچ گانودرما لوسیدوم، را بررسی کردیم که در درمان چندین نوع سرطان آزمایش شده است. نشان داده شد که اسید گانودریک DM با کاهش علائم بیماری در مراحل پیشرفته، سبب ایجاد سمیت برای سلول های سرطان پروستات وابسته به آندروژن و غیر وابسته به آندروژن شده است. این مطالعه، اطلاعات موجود در زمینه اسید گانودریک و اثرات احتمالی آن در درمان سرطان پروستات پیشرفته را مورد بررسی قرار داده است. ما همچنین مروری کلی بر سیستم تحویل اسید گانودریک از طریق نانوذرات داشتیم که می تواند موجب کاهش سمیت و افزایش اثرگذاری ترکیب مورد نظر شود. استفاده از این ترکیب در زمینه شیمی درمانی بویژه در بیماران مبتلا به سرطان پروستات پیشرفته بیشتر درک می شود.

مقدمه

سرطان پروستات، شایع ترین نوع سرطان در بین مردان و دومین علت مرگ و میر ناشی از سرطان در جهان غرب محسوب می شود. عواملی همچون سن، نژاد و موقعیت جغرافیایی در ابتلا فرد به سرطان پروستات پیشرفته تاثیر دارد. عوامل ژنتیکی هم می توانند در ابتلا فرد به سرطان پروستات نقش داشته باشند. تحقیقات نشان می دهد جهش در ژن BRCA-2 که در خانواده ژن های سرکوب کننده تومور قرار می گیرد، ممکن است در سرطان پروستات دخیل باشد. علاوه بر این، عادت های غذایی ممکن است نقش مهمی در پیشرفت سرطان پروستات داشته باشند. رژیم های غذایی حاوی گوشت قرمز و کلسیم احتمال ابتلا به سرطان پروستات را افزایش می دهند در حالیکه رژیم های غذایی حاوی ویتامین E و K ممکن است خطر ابتلا به سرطان را کاهش می دهند. مطالعات نشان داده است که خطر ابتلا به سرطان در افراد مسن که به طور منظم ورزش می کنند، بسیار پایین بوده است.

افزایش مرگ و میر ناشی از سرطان پروستات سبب شده تمایل زیادی به استفاده از روش های درمانی موثر برای این بیماری وجود داشته باشد. در حال حاضر، معمول ترین روش های درمانی برای سرطان پروستات شامل پروستاتکتومی، اشعه و شیمی درمانی می باشد. اگرچه این روش ها در درمان موضعی سرطان پروستات موثر است اما در برخی موارد می تواند موجب بروز بیماری مقاوم به عقیم سازی شود که در این صورت نیاز به روش های جایگزین دیگری است. یکی از مهمترین مشکلات مرتبط با سرطان پروستات، توانایی آن در متاستاز، به ویژه در استخوان است. انواع خاصی از سرطان پروستات به کمک یک پروسه سلولی طبیعی به نام استئوکلاستوژنز، موجب تشکیل استوکلاست ها یا سلول های بزرگ چند هسته ای می شوند که سبب تحلیل استخوان می شوند. سرطان پروستات متاستاتیک به استخوان حمله کرده و در آنجا انباشته می شود. روش های ایمنی برای مبارزه با این عارضه شامل استفاده از واکسن ها و سلول های دندریتیک می باشد که موضوع تحقیقات اخیر بوده است. جست و جو به منظور یافتن یک روش بلند مدت و موثر در درمان سرطان پروستات پیشرفته بویژه با دارا بودن ویژگی القای آپوپتوز در سلول های سرطانی ادامه دارد. یکی از نامزد های احتمالی با چنین خواص درمانی اسید گانودریک بوده که یک تری ترپن استخراج شده از قارچ گانودرما لوسیدوم می باشد. از آنجایی که این قارچ از دیرباز در طب سنتی شرقی به عنوان یک ترکیب انرژی زا و افزایش امید به زندگی مورد استفاده قرار می گرفت، مطالعات اخیر بر ویژگی های ضد توموری و ضد متاستاتیک انواع سلول های سرطانی تمرکز دارد. به همین علت، اسید گانودریک DM می تواند گزینه مناسبی در کاهش متاستاز سرطات پروستات باشد. این مطالعه تاثیر عوامل مختلف بر پیشرفت سرطان پروستات به فرم متاستاتیک آن را بررسی کرده و استفاده از اسید گانودریک به عنوان یک روش درمانی برای سرطان پروستات متاستاتیک مورد بحث قرار داده است.

سرطان پروستات متاستاتیک و استئوکلاستوژنز

در حالیکه اکثریت موارد سرطان پروستات با روش های معمول قابل درمان هستند، در برخی مردان مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک، بیماری می تواند تا فرم سرطان پروستات مقاوم به عقیم سازی (CRPC)، پیشرفت کند. این فرم از بیماری همانطور که از اسمش پیداست، به روش های فیزیکی و شیمیایی عقیم سازی مقاوم بوده که علت اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان پروستات می باشد. جنبه دیگر سرطان پروستات که می تواند مرگ و میر به همراه داشته باشد، متاستاز استخوان است.

 

توانایی سلول های توموری در متاستاز درنتیجه عوامل متعددی بوده که به دنبال هم رخ می دهند. ابتدا سلول های توموری توانایی خود در چسبیدن به یکدیگر و چسبیدن به ماتریکس سلولی از دست می دهند. این فرایند با از دست رفتن یکپارچگی کمپلکس کاتنین-کادهرین همراه است. مقادیر پایین پروتئین های تراغشایی مانند کادهرین ها و تنظیم کاهشی پروتئین کاتنین درصد قابل توجهی از پیشرفت سرطان پروستات متاستاتیک را به خود اختصاص می دهد. مهم ترین آن ها کادهرین E بوده که عدم حضور آن موجب جدا شدن سلول ها و تسهیل متاستاز سلولی می شود. سایر کادهرین ها مانند کادهرین N و کادهرین-۱۱هم در سلول های سرطان پروستات یافت شده و در پیشرفت و متاستاز سلول های سرطانی نقش دارند. نتایج یک مطالعه نشان می دهد جداسازی کادهرین-۱۱ به طور قابل توجهی سبب کاهش رشد تومور پروستات و متاستاز استخوان شده است. ماتریکس متالوپروتئیناز (MMP) نقش مهمی در پیشرفت سرطان پروستات متاستاتیک ایفا کرده بطوریکه با تخریب ماتریکس خارج سلولی، اجازه حمله به سلول های سرطانی را می دهد. MMP-2 و MMP-9 به عنوان نشانگر های زیستی سرطان پروستات، از اهمیت خاصی برخوردارند. مطالعات نشان داده است که میزان MMP در سرم بیماران سرطانی نسبت به بیماران غیر سرطانی اما مبتلا به هیپرپلازی خوش خیم پروستات (BPH) بالاتر بوده است. تحرک سلول های سرطانی به واسطه تنظیم افزایشی سنتز Ras و Rho صورت می گیرد. Ras ترکیب اصلی در حمله و تکثیر سلولی بوده، در حالیکه Rho یک ترکیب وابسته به Ras بوده و در تحرک سلولی نقش دارد. با حرکت سلول ها، سیستم ایمنی آن ها را پاکسازی می کند. اگرچه برخی سلول ها طی فرایند مهاجرت سلولی، می توانند به مکان های دورتر مانند استخوان منتقل شوند. در حالی که بیشترین متاستاز سرطان پروستات در استخوان انجام می شود، فعالیت متاستاز آن ها به طور گسترده ای متفاوت است.

تاثیر عوامل مختلف در متاستاز سرطان پروستات یکی از محور های اصلی مطالعات اخیر بوده است. بنظر می رسد که محیط اطراف تومور نقش مهمی در تعیین فعالیت استئوبلاست (استخوان ساز) و استئوکلاست (استخوان کاه) دارد. تومور های پروستات تحریک کننده استئوبلاست، موجب تشکیل بیش از حد استخوان شده که درنتیجه بهم خوردن نظم لایه های استخوانی ایجاد می شود و این فرایند اغلب با احتمال بالای شکستگی های استخوانی همراه است. پاسخ های استئوبلاستی منجر به تولید کلاژن نوع ۱ می شوند. یکی از نشانگر های فعالیت استئوبلاستی، بیان بیش از حد پپتید پروکلاژن (۱) کربوکسی ترمینال (PICP) می باشد. سایر عواملی که در ایجاد پاسخ های استئوبلاستی به متاستاز سرطان پروستات نقش دارد شامل اندوتلین-۱، فاکتور رشد فیبروبلاست-۸، پروتئین های مورفوژنیک استخوان و VEGF می باشد.

علاوه بر این، آنتی ژن اختصاصی پروستات (PSA) که یکی از نشانگر های مهم سرطان پروستات بوده و پایه و اساس یکی از مهمترین روش های غربالگری سرطان پروستات است، موجب تحریک پاسخ های استئوبلاستی می شود. در حالیکه بسیاری از انواع سرطان پروستات سبب ایجاد پاسخ های استئوبلاستی می شوند، سلول های سرطانی استئولیتیک به کمک فرایند طبیعی بازجذب استخوان، به استخوان های مینرالیزه حمله کرده و در بافت استخوان تکثیر و گسترش می یابند.

وجود یک ترکیب استئولیتیک در متاستاز سرطان پروستات نشان می دهد که فرایند استئوکلاستوژنز در ایجاد این ضایعات نقش مهمی دارد. استئوکلاستوژنز عمدتا به واسطه لیگاند فعال کننده گیرنده فاکتور هسته ای κB (RANKL) صورت می گیرد. RANKL با اتصال به RANK که در سلول های پیش ساز بیان می شوند، موجب تمایز این سلول ها استئوکلاست ها می شوند. مطالعات قبلی نشان می دهد که سلول های سرطان پروستات PC-3 موجب تنظیم افزایشی DKK1 شده که آنتاگونیست Wnt بوده و تکثیر سلول های استئوبلاستی را متوقف می کند. مطالعات نشان می دهند که سلول های PC-3 سبب تنظیم کاهشی ژن Smpd3 می شوند که نقش آن در پیشرفت استئوبلاست مشخص نیست. همچنین تنظیم افزایشی در بیان کموکین هایی از جمله CXCL12 و CXCL5 در پیشرفت تومور های پروستات متاستاتیک مشاهده شد. عوامل دیگری همچون IL-1، IL-6، TNF-α و CCL-2/MCP-1 سبب ایجاد پاسخ های استئوکلاستی می شود. متاستاز استخوان یکی از عوامل مهم نشان دهنده پیشرفت سرطان پروستات بوده و شامل تغییرات اندروژن ها در پیشرفت سرطان پروستات می باشد.

آندروژن ها و سرطان پروستات

در رشد طبیعی پروستات، آندروژن ها نقش دارند که از طریق گیرنده های آندروژنی (AR) این فعالیت صورت می گیرد. شاید یکی از مهمترین نشانه های پیشرفت سرطان پروستات، افزایش مقاومت به آندروژن باشد که یک فرایند طبیعی بوده که ۱۴-۱۵ ماه پس از درمان اولیه قطع اندروژن اتفاق می افتد. در سلول های سرطان پروستات، آنزیم ۵- α-ردوکتاز نقش مهمی در فعالیت آندروژنی ایفا می کند بطوریکه تستوسترون را به فرم فعال آن یعنی دی هیدروتستوسترون (DHT) تبدیل می کند. دو فرم از ۵- α-ردوکتاز وجود دارد که هر کدام توسط ژن های مختلف کد گذاری می شود. ۵- α-ردوکتاز تیپ ۱ در اپیتلیوم پروستات، کبد و پوست وجود دارد در حالیکه ۵- α-ردوکتاز تیپ ۲ در سرطان پروستات و هیپرپلازی خوش خیم پروستات نقش دارد. دی هیدروتستوسترون به گیرنده های اندروژنی متصل شده و وارد هسته می شود و درنتیجه سبب تحریک تولید ترکیبات ضد آپوپتوزی در سلول های سرطان پروستات می شود.

یک بخش از فعالیت گیرنده های آندروژنی، تاثیر آن ها در بیان ژن PSA می باشد. PSA یکی از نشان های مهم سرطان پروستات بوده و آزمایش غربالگری PSA، یکی از رایج ترین روش های تشخیص سرطان پروستات در مراحل اولیه است. تصور می شود بیان ژن PSA به فعالیت گیرنده های آندروژنی بستگی دارد. با توجه به اهمیت آندروژن ها در پیشرفت سرطان پروستات، قطع اندروژن به عنوان یکی از روش های درمانی مهم شناخته می شود. بنابراین، پیشرفت برخی از انواع سرطان پروستات به فرم غیر وابسته به اندروژن منجر به عدم تاثیر گذاری این روش درمانی می شود. نتایج یک مطالعه نشان داد که که بیان کادهرین-۱۱ در نتیجه روش درمانی قطع اندروژن افزایش می یابد و سلول های PC-3 که بطور طبیعی موجب بیان گیرنده های اندروژنی نمی شوند، زمانی که گیرنده های آندروژنی دوباره بیان شوند، سبب کاهش بیان کادهرین-۱۱ می شوند. فیناستراید که یک مهار کننده قوی استروئیدی می باشد، می تواند سبب مهار فعالیت فرم از ۵- α-ردوکتاز شود اما عوارض جانبی همچون بزرگ شدن خوش خیم پستان مردان، میوپاتی و همچنین عوارض جانبی ناگوار جنسی هم به دنبال دارد. با توجه به عوارض جانبی ناخوشایند حاصل از فیناستراید، محققین روش های درمانی مبتنی بر فعالیت ۵- α-ردوکتاز با سمیت محدود را مورد مطالعه قرار دادند. مشکل دیگری که در زمینه استفاده از مهار کننده های ۵- α-ردوکتاز وجود دارد این است که در غیاب DHT، سرطان پروستات متاستاتیک موجب تنظیم افزایشی تستوسترون می شود. در مردان بدون بیضه، سلول های سرطان پروستات موجب افزایش بیان گیرنده های اندروژنی و آنزیم های دخیل در تبدیل پیش ساز های اندروژن به تستوسترون می شوند. میزان تستوسترون در سرطان پروستات متاستاتیک به طور معنی داری بالاتر از سرطان پروستات اولیه بوده اما میزان DHT کمتر است. بنابراین روش هایی همچون شیمی درمانی، ایمنی درمانی و یا ترکیب این دو مورد مطالعه گسترده ای قرار گرفته است.

روش های درمانی سرطان پروستات

در حالیکه روش های درمانی متعددی برای سرطان پروستات وجود دارد، مطالعات چهار نوع درمان اولیه را پیشنهاد می دهند: انتظار توام با مراقبت، جراحی، اشعه و هورمون درمانی. با پیشرفت سرطان پروستات، شیمی درمانی و مراقبت های تسکین دهنده رایج ترین روش های درمانی هستند. علاوه بر این، با شرکت بیماران در کارآزمایی های بالینی می توان به روش های درمانی جدید تری دست یافت. بیماران مبتلا به سرطان می توانند قبل از شروع روش درمانی، طی آن و یا بعد از آن، وارد کارآزمایی بالینی شوند. اما به منظور کسب نتایج بهتر، لازم است همکاری لازم را با محققان داشته باشند.

از آنجایی که برخی از انواع سرطان پروستات طی درمان بیش از حد می توانند تشدید شوند، روش های مراقبتی فعالی برای بیماران مبتلا به سرطان باید به کار گرفته شود. یکی از مزیت های مهم روش های مراقبتی فعال، جلوگیری از عوارض جانبی جدی می باشد که در روش هایی همچون شیمی درمانی، اشعه یا پروستاتکتومی وجود دارد. با این حال، مشکلی که در بیماران تحت درمان با روش های مراقبتی فعال وجود دارد، افزایش اضطراب روانی می باشد. روش درمانی رادیکال پروستاتکتومی در بسیاری از افراد مبتلا به سرطان پروستات موثر است اما عوارض جانبی جدی بر عملکرد جنسی و ادراری داشته که در نتیجه موجب کاهش کیفیت زندگی این افراد می شود. پرتو درمانی و براکی تراپی دو نوع درمان رایج سرطان پروستات هستند اما ممکن است موجب بروز عوارض جانبی ناگواری همچون تخلیه ادراری تحریک کننده و بی اختیاری ادراری چندین سال پس از درمان شوند. به دلیل مشکلات ناشی از روش های درمانی سنتی، روش های جایگزین مانند شیمی درمانی، ایمنی درمانی و ترکیبی از این دو مورد بررسی قرار گرفته است.

در سال های اخیر، دوستاکسل (docetaxel) یکی از ترکیبات اصلی در درمان سرطان پروستات مقاوم به عقیم سازی بوده است. آزمایشات بالینی نشان داد که در بین روش های شیمی درمانی، استفاده از دوستاکسل و پردنیزون به عنوان روش های درمانی اولیه از سوی FDA مورد تایید قرار گرفت. با این حال، استفاده از دوستاکسل تنها روش درمانی بوده که در مبتلایان به سرطان پروستات متاستاتیک بکار می رود، بنابراین شکست در درمان با استفاده از این روش، نیازمند روش های درمانی مناسب دیگری می باشد. استفاده ترکیبی از دوستاکسل در کنار سایر روش های درمانی موضوع اصلی مطالعات اخیر بوده است. در بین این روش های درمانی، واکسن پروونج/ PROVENGE (سیپولوسل-T) در کارآزمایی های بالینی موفق بوده است. PROVENGE شامل سلول های دندریتیک بوده که با پروتئین اسید فسفاتاز پروستات (PAP) و M-CSF (PA2024) ادغام شده است. این روش درمانی موجب افزایش بقا تا ۵/۴ ماه در یک کارآزمای بالینی فاز ۳ شده است. پس از دوبار کارآزمایی فاز ۳، PROVENGE موفق بوده و از سوی سازمان FDA مورد تایید قرار گرفت. تصور می شود که این داروی جدید می تواند در کنار شیمی درمانی استفاده شود اما بررسی اثرات ترکیبی دوستاکسل و PROVENGE نیاز به مطالعه بیشتری دارد. استفاده از یک ترکیب طبیعی با ویژگی ضد توموری می تواند عوارض جانبی ناشی از درمان را به حداقل برساند. چندین مطالعه اخیر بر ویژگی های ضد توموری عصاره متانولی قارچ گانودرما لوسیدوم به عنوان یک روش درمانی جدید علیه سرطان پروستات تمرکز کردند.

 

اسید گانودریک ها و اثرات ضد سرطانی

قارچ گانودرما لوسیدوم که تحت عنوان Lingzhi هم در چین شناخته می شود، هزاران سال است که به عنوان یک گیاه دارویی استفاده می شود. در حالیکه در ابتدا تصور می شد این قارچ در حفظ انرژی و افزایش امید به زندگی نقش دارد، تحقیقات اخیر بر سایر اثرات عصاره گانودرما لوسیدوم از جمله سمیت برای سلول های سرطانی با سمیت محدود برای سلول های مجاور تمرکز دارد. عصاره اسید گانودریک حاصل از کشت غوطه وری، اثرات کشندگی بر رده سلولی هپاتوما BEL7402 داشته، در حالیکه اثر کشندگی بر رده سلولی طبیعی L02 نداشته است. علاوه بر این، نتایج یک مطالعه نشان داد که اسید گانودریک باعث توقف چرخه سلولی در فاز G1-S در رده BEL7420 و مانع از حرکت سلول ها به سمت میتوز شده است. مطالعه دیگری اثرات اسید گانودریک Me استخراج شده از عصاره متانولی قارچ گانودرما لوسیدوم را بر پیشرفت سرطان ریه در موش نشان داد. پس از تزریق زیر جلدی این ترکیب، کاهش رشد تومور و متاستاز ریه در موش های تحت درمان مشاهده شد که با اندازه گیری غده های موجود در بافت ریه پس از ۱۰ روز  محاسبه شد. این مطالعه همچنین نشان داد درمان با اسید گانودریک Me سبب افزایش فعالیت سلول های کشنده طبیعی شده است. این ترکیب موجب افزایش غلظت سرمی و افزایش بیات سیتوکین هایی از جمله IL-2 و IFN-γ و افزایش بیان پروتئین NF-κB گردید. یک مطالعه دیگر بر رده سلول های سرطانی ۹۵-D ریه انسان، نتایج مطالعه قبلی را تایید کرده و سبب افزایش تولید سیتوکین های وابسته به Th1 شده است. سلول های تحت درمان با اسید گانودریک Me موجب کاهش بیان MMP-2 و MMP-9 شدند که نقش آن ها را در کاهش رشد و متاستاز تومور نشان می دهد. اسید گانودریک Me همچنین سمیت قابل توجهی بر سلول های ۹۵-D نداشته است. حتی در غلظت ۲۰میکرومولار، میزان القا آپوپتوز تنها ۲/۳ درصد بوده است.

مطالعه دیگری استفاده از یک زیر مجموعه دیگر اسید گانودریک به نام اسید گانودریک T را بررسی کرده و نشان داده شد که این ترکیب اثرات سمیت بیشتری بر سلول های ۹۵-D و سایر سلول های توموری داشته است. میزان IC50 یا دوز ۵۰% کشندگی برای سلول های ۹۵-D حدود ۲۷/۹ میکروگرم/میلی لیتر بوده در حالیکه اسید گانودریک T به طور قابل توجهی موجب کاهش سمیت تا سلول های طبیعی شده است. این مطالعه نشان داد درمان با اسید گانودریک T موجب توقف چرخه سلولی در فاز G1-S در رده سلولی هپاتوما BEL7402 شده است. همچنین درمان با اسید گانودریک T سبب افزایش سیتوکروم c، افزایش بیان p53 و Bax و کاهش پتانسیل غشای میتوکندری شده است.

نقش اسید گانودریک X بر سلول های هپاتوما HuH-7 مورد بررسی قرار گرفت و نشان داده شد که می تواند سبب آپوپتوز و مهار تولید توپوایزومر ها شده و این نتیجه موجب مهار سنتز DNA در سلول های تحت درمان با اسید گانودریک X گردید. علاوه بر این، میزان سیتوکروم c، ERK و JNK افزایش یافت در حالیکه پروتئین ضد آپوپتوزی Bcl-2 طی درمان با این ترکیب کاهش یافت.

نقش سه زیر مجموعه دیگر اسید گانودریک شامل اسید گانودریک A، F و H بر سلول های سرطان سینه MDA-MB-231 مورد آزمایش قرار گرفت که کاهش قابل توجهی در رشد تومور مشاهده شد. الگوی رشد و پیشرفت سرطان سینه با سرطان پروستات شباهت دارد. مانند سرطان پروستات، سرطان سینه هم از یک واکنش موضعی به فرم تهاجمی و متاستاتیک تبدیل شده که به درمان های سنتی مقاوم است. دو ترکیبی که اغلب در سرطان سینه افزایش می یابند شامل AP-1 و NF-kB هستند. NF-kB نقش مهمی در پیشرفت فرایند استئوکلاست دارد. AP-1 و NF-kB با افزایش uPA (فعال کننده پلاسمینوژن اوروکیناز) در سرطان سینه نقش دارند، بطوریکه این ترکیب با تبدیل پلاسمینوژن به پلاسمین فعال، موجب تجزیه ترکیبات ماتریکس خارج سلولی و افزایش چسبندگی و مهاجرت سلولی می شود.

اسید گانودریک A و H با مهار تشکیل کلنی و کاهش تهاجم رده سلول های سرطانی MDA-MB-231، اثرات سیتوتوکسیک خود را نشان دادند. جدول ۱ اثرات اسید گانودریک های مختلف شامل ویژگی های ضد تکثیری و ضد متاستاتیک را به طور خلاصه نشان می دهد. اسید گانودریک های A، F و DM دارای گروه کربونیل- C3، اسید گانودریک های H و X درای گروه هیدرکسیل– C3 و اسید گانودریک های T و Me دارای گروه استیل- C3 هستند. اسید گانودریک A دارای دو گروه هیدروکسیل و اسید گانودریک T حاوی یک گروه استیل در ساختار مولکولی خود هستند. بیشترین بخش اسید گانودریک DM آب گریز بوده و عاری از هر گونه گروه هیدروکسیل یا استیل در زنجیره جانبی خود می باشد. اگرچه اثرات اسید گانودریک ها بر رده سلول های سرطانی ریه و سینه به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته است، اما در مورد نقش بالقوه آن ها به عنوان یک روش درمانی در سرطان پروستات اطلاعات کمتری موجود است. با این حال، نتایجی در مورد اثرات اسید گانودریک DM در تضعیف سرطان پروستات پیشرفته وجود دارد.

 

 

 

جدول ۱٫ اثرات اسید گانودریک ها بر رشد سلول های توموری بدخیم

زیر مجموعه اسید گانودریک ها اثرات ضد تکثیری اثرات ضد متاستاتیک    نوع سلول سرطانی
A + + MDA-MDB-231 (سینه)
F _ _ MDA-MDB-231 (سینه)
H + + MDA-MDB-231 (سینه)
Me + + ۹۵-D (ریه)
T + _ ۹۵-D (ریه)
X + _ HuH-7 (کبد)
DM + + PC-3 و LnCap (پروستات)

 

گانودرما لوسیدوم به عنوان یک روش جایگزین در درمان سرطان پروستات

اسید گانودریک DM یک تری ترپن نوع لانوستان بوده که از قارچ گانودرما لوسیدوم جدا شده و دارای اثرات سمیت برای هر دو نوع سلول های سرطانی پروستات وابسته به آندروژن و غیر وابسته به آندروژن می باشد. به نظر می رشد رده سلول های سرطانی پروستات (PC-3 و LnCap) در یک روش وابسته به دوز توسط اسید گانودریک DM مهار می شوند. سلول های LnCap وابسته به آندروژن بوده و با حضور گیرنده های آندروژنی، در مراحل اولیه سرطان پروستات نقش دارند. سلول های PC-3 غیروابسته به آندروژن بوده و در مراحل پایانی سرطان پروستات نقش دارند. اگرچه تا امروز اطلاعاتی در زمینه استفاده از اسید گانودریک DM در سلول های اولیه تومور پروستات وجود ندارد، تاثیر دارو بر این رده های سلولی نشان می دهد که اسید گانودریک DM ممکن است در کاهش رشد تومور های اولیه موثر باشد. همچنین این ترکیب می تواند موجب مهار فعالیت آنزیم ۵- α-ردوکتاز و تبدیل تستوسترون به DHT شود. مهار فعالیت DHT احتمالا به علت شباهت موجود در ساختار استروئیدی چهار حلقه ای اسید گانودریک DM و DHT می باشد. اسید گانودریک DM موجب مهار گیرنده های آندروژنی و عدم اتصال DHT می شود و مسیر انتقال پیام وابسته به DHT را متوقف می کند.

تاثیر اسید گانودریک DM بر ۵- α-ردوکتاز و  گیرنده های آندروژنی نشان می دهد که این ترکیب می تواند در مهار فرایند استئوکلاستوژنز مفید باشد (شکل ۱). استئوکلاستوژنز یک عامل مهم در متاستاز سرطان پروستات بوده و نشان داده شد که اسید گانودریک موجب مهار این فرایند در سلول های پیش ساز استئوکلاستی می شود. استفاده از اسید گانودریک DM سبب محدود شدن کامل این فرایند در غلظت ۲۵ میکرومولار گردید. اثرات مهاری اسید گانودریک DM بر فرایند استئوکلاستوژنز در یک مطالعه دیگر بر موش های اواریکتومی (برداشتن تخمدان) شده در درمان پوکی استخوان بررسی شد. این مطالعه نشان داد اسید گانودریک سبب افزایش تراکم استخوانی و کاهش فرایند استئوکلاستوژنز می شود و می تواند به عنوان یک روش جایگزین در درمان پروستات به کار رود. اسید گانودریک با کاهش مقادیر C-Fos و NFATc1، فرایند استئوکلاستوژنز را کنترل می کنند.

شکل ۱٫ مکانیسم اسید گانودریک DM در مهار تکثیر و متاستاز سلول های سرطان پروستات. اسید گانودریک (سمت بالا و مرکز) با مهار ۵- α-ردوکتاز، از تبدیل تستوسترون به DHT (راست) جلوگیری می کند. DHT یک فعال کننده قوی گیرنده های آندروژنی است اما با حضور اسید گانودریک، ارتباط DHT با گیرنده های آندروژنی مسدود شده و مانع از انتقال به هسته و ارسال پیام می شود. اسید گانودریک همچنین با مهار استئوکلاستوژنز وابسته به RANKL، بازجذب استخوان و متاستاز سرطان پروستات را محدود می کند. نانوذرات اسید گانودریک با اتصال به گیرنده های فولات بر سطح سلول های سرطانی (پایین و راست) موجب تسهیل مرگ سلول های سرطانی با سمیت ناچیز برای سلول های مجاور می شوند.

مطالعه اخیر نشان داد که درمان با قارچ گانودرما لوسیدوم تاثیری بر سطح PSA نداشت، تنها افزایش جزئی در زمان دوتا شدن PSA نشان داد. همچنین بیان شد که PSA به عنوان یک نشانگر سرطان پروستات در مراحل پایانی تاثیر کمتری نسبت مراحل اولیه بیماری دارد که علت آن ناهمگونی در تومور های پروستات بوده که موجب اختلاف در بیان PSA می شود. علاوه بر این، نتایج یک مطالعه در زمینه اندازه گیری میزان بقا بعد از شیمی درمانی در سرطان پروستات مقاوم به عقیم سازی نشان داد که افزایش بقا ارتباطی با کاهش سطح PSA نداشته است. با این حال، مطالعاتی در زمینه اثر گذاری قارچ گانودرما لوسیدوم به طور کامل (نه به صورت عصاره) بر این بیماری وجود دارد.

عملکرد احتمالی اسید گانودریک DM در بیماری های بدخیم را در شکل ۱ بیان شده است. اسید گانودریک با مهار آنزیم ۵- α-ردوکتاز، از تبدیل تستوسترون به DHT جلوگیری می کند. به علت شباهت ساختاری اسید گانودریک DM و DHT، اسید گانودریک به گیرنده های آندروژنی متصل شده و مسیر انتقال پیام سلول های سرطان پروستات را مسدود می کند. متاستاز استخوان که به کمک اتصال RANK-L به گیرنده های RANK در سلول های پیش ساز استئوکلاستی صورت می گیرد، توسط اسید گانودریک مهار می شود. در این مطالعه مزایای بالقوه اسید گانودریک DM به عنوان عوامل ضد متاستاتیک و ضد تکثیری مورد بررسی قرار گرفت، امید است در اینده در کنترل بیماری سرطان پروستات به کار رود. با این حال، مانند سایر روش های درمانی، استفاده از اسید گانودریک هم دارای ضعف هایی می باشد. سمیت برای سلول های سرطانی بدون بروز آسیب برای سلول های مجاور در فرم معمول اسید گانودریک ممکن نمی باشد. بنابراین استفاده از حامل هایی مانند سیستم های تحویلی بر پایه نانوذرات در مطالعات آینده در زمینه اسید گانودریک DM می تواند مفید باشد.

ترکیب اسید گانودریک DM و نانوذرات به عنوان روش های درمانی آینده در سرطان پروستات پیشرفته

از آنجایی که اسید گانودریک DM موجب کاهش رشد تومور و استئوکلاستوژنز در سرطان پروستات می گردد، اما سمیت برای سلول های مجاور همچنان به عنوان یک نگرانی محسوب می شود. استفاده از ترکیب دارویی اسید گانودریک نیازمند یک سیستم تحویلی مناسب برای  افزایش اثرگذاری  می باشد. استفاده از نانو ذرات به عنوان یک سیستم تحویلی با کاهش سمیت برای سلوهای غیر هدف، موجب بهبود وضعیت و کیفیت زندگی بیماران می شود.

مطالعات اخیر بر اثرات پوشش دهی ترکیبات ضد سرطانی در نانوذرات اکسید آهن تثبیت شده با پلی آکریلیک اسید (PAA) در تصویر برداری های نوری، MRI و درمان سرطان تمرکز کردند. استفاده از روش های شیمیایی بر پایه آب در تولید نانوذرات نیازمند ۵ جزء اصلی می باشد: الف) عامل شیمیایی پوشش دهی شده؛ ب) سطح هدف گیری سرطان (لیگاند اسید فولیک)؛ ج) اتصالات شیمیایی؛ د) مادون قرمز نزدیک برای تصویر برداری های فلوئورسنت؛ و) یون اکسید آهن پارامغناطیسی برای MRI. نانوذرات می توانند بدون آسیب به سلول های سالم، ترکیب مورد نظر را به سلول های سرطانی برسانند. این عمل با اتصال به یکی از مشتقات ویتامینی (اسید فولیک) صورت می گیرد که در سلول های سرطانی در مقادیر بالا وجود دارد. از آنجایی که نانوذرات یک رنگ فلوئورسنت و هسته اکسید آهن هم با خود حمل می کنند، می توان از MRI برای تعیین موقعیت این نانوذرات در بدن استفاده کرد که به پزشکان این امکان را می دهد که پاسخ نانوذرات به تومور را بررسی کنند. اگر سرطان وجود نداشته باشد، نانوذرات زیست تخریب پذیر به بافت متصل نشده و توسط کبد حذف می شوند. مطالعات نشان می دهند که گیرنده های فولات در انواع سرطان از جمله سرطان پروستات، بیش از حد بیان شده اما در سلول های عادی وجود ندارند. استفاده ترکیبی از نانوذرات در کنار اسید گانودریک می تواند به عنوان یک روش درمانی برای سرطان پروستات پیشرفته در مطالعات آینده مورد بررسی قرار گیرد.

نتیجه گیری

سرطان پروستات، شایع ترین عامل مرگ و میر مردان در جهان غرب به شمار می رود. روش های درمانی موجود برای بیماران در مراحل اولیه بیماری موثر است اما در فرم پیشرفته و متاستاتیک بیماری خیلی کاربرد ندارد. سرطان پروستات به کمک فرایند های طبیعی تشکیل و بازجذب استخوان، به سلول های استخوانی حمله کرده و در آن جا تجمع می یابد. هدف قرار دادن آندروژن ها در درمان سرطان پروستات نقش مهمی دارد. هم آنزیم ۵-α-ردوکتاز هم گیرنده های آندروژنی نقش مهمی در پیشرفت سرطان پروستات دارند. ۵-α-ردوکتاز با تبدیل تستوسترون به DHT و سپس اتصال به گیرنده های آندروژنی، سبب افزایش تکثیر سلولی می شود. با توجه به این عوامل، ایمنی درمانی، شیمی درمانی و دارو های گیاهی از اهمیت زیادی برخوردار هستند. از آنجایی که روش های ایمنی درمانی و شیمی درمانی در کارآزمایی های بالینی به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است، یافتن یک ترکیب با سمیت قابل توجه برای سلول های سرطانی و سمیت محدود برای سلول های مجاور آن تامل برانگیز است. قارچ گانودرما لوسیدوم با دارا بودن زیر مجموعه های اسید گانودریک برای سلول های سرطانی سمی بوده و ویژگی های ضد متاستاتیک دارد.

در حالیکه مطالعات وسیعی در زمینه اثرات اسید گانودریک های مختلف بر سرطان ریه و سینه انجام شده است، اثرات این ترکیب بر سرطان پروستات کمتر مورد مطالعه قرار گرفته است. صرف نظر از وابستگی به اندروژن ها، ویژگی اسید گانودریک DM در سمیت برای سلول های سرطان پروستات نشان داده شد. اسید گانودریک DM با محدود کردن تبدیل تستوسترون به DHT و سپس اتصال به گیرنده های آندروژنی، اثرات مهاری خود را نشان می دهد. اسید گانودریک همچنین موجب مهار فرایند استئوکلاستوژنز می شود. این مطالعه اثرات بالقوه اسید گانودریک DM در درمان سرطان پروستات پیشرفته را بررسی کرده است.

منبع: ncbi

بهترین گونه گانودرما را می توانید بصورت پودر شده از اینجا تهیه کنید – و یا بصورت پودر نشده از اینجا تهیه کنید.

 

 

Tags

پاسخی بگذارید

Your email address will not be published.

top